Dieser Wissenschaftler wird mit maßgeschneiderten Genen Milliarden verdienen

Jul 15, 2023

Im Jahr 2013 wollte Benjamin Oakes unbedingt seinen Doktortitel erlangen, während er gleichzeitig an der neuesten Entwicklung der Molekulartechnik arbeitete: an der Weiterentwicklung eines Gen-Editing-Tools, Crispr, das versprach, eines Tages DNA so präzise wie eine Schere zu schneiden. Zu dieser Zeit gab es zwei führende Forschungsgruppen – eine an der University of California in Berkeley unter der Leitung der späteren Nobelpreisträgerin Jennifer Doudna, die andere am Broad Institute, das gemeinsam von Harvard und MIT betrieben wird – und Oakes schwankte endlos zwischen ihnen. So fand er sich eines Tages in Doudnas Haus wieder, als Teil einer Gruppe vielversprechender Studenten, die für eine Arbeit in Berkeleys Laboren in Betracht gezogen wurden.

Dort traf er David Savage, damals Professor in Berkeley, der gerade sein eigenes Labor gegründet hatte, das sich auf die Entwicklung von Proteinen konzentrierte, wie sie in Crispr-Systemen verwendet werden. Oakes hatte sich ebenfalls zu einem Vorstellungsgespräch beworben, um in Savages Labor mitzuarbeiten, aber in der entspannteren Atmosphäre diskutierten sie über das Potenzial neuer Werkzeuge in diesem Bereich, die genau genug sind, um im Wesentlichen eine Funktion aus einem Protein herauszuschneiden und in ein anderes einzufügen. Nicht lange danach löste Oakes sein berufliches Rätsel: Er trat beiden Labors bei, wo sich seine Forschung auf die Verbesserung des Gen-Editing-Potenzials von Crispr konzentrierte, indem er Protein-Engineering-Tools anpassbarer und kontrollierbarer machte.

Zehn Jahre später wendet er diese Arbeit in einem Unternehmen an, das er zusammen mit Doudna und Savage gegründet hat: Scribe Therapeutics. Das Unternehmen baut eine biologische Plattform mit maßgeschneiderten Gen-Editing-Tools auf, um ein breites Spektrum schwer behandelbarer Krankheiten von ALS über Krebs bis hin zu Sichelzellenanämie zu bekämpfen. Es wird durch Risikoinvestitionen von über 120 Millionen US-Dollar von großen Firmen wie Andreessen Horowitz und OrbiMed unterstützt – und es bestehen bereits Partnerschaften mit großen Pharmaunternehmen im Wert von potenziell über 4 Milliarden US-Dollar.

Die Geschichte von Crispr beginnt mit Bakterien, deren Immunsystem sich so entwickelt hat, dass es eindringende Viren angreift, indem es wichtige Teile ihrer DNA zerschneidet. Diese Entdeckung wurde erstmals auf die Genbearbeitung in Kombination mit einer speziellen Klasse bakterieller Proteine ​​namens Cas9 angewendet. Das Potenzial dieser Technologie ist enorm: Sie ermöglicht die Heilung genetischer Störungen mit einer einmaligen Behandlung. Aber es ist nicht ohne Komplikationen. Da Viren mutieren, sind Crispr-Systeme nicht ganz präzise, ​​wodurch das Risiko besteht, dass der falsche Teil der DNA einer Person durch ein Gen-Editing-System geschnitten wird.

Etwas mehr als ein Jahrzehnt nach seiner Entdeckung hat sich das Versprechen von Crispr bereits in praktikablen Anwendungen in der Landwirtschaft und bei diagnostischen Tests verwirklicht. Im vergangenen April reichte eine Zusammenarbeit von Vertex Pharmaceuticals und Crispr Therapeutics den ersten vollständigen FDA-Antrag für die Zulassung einer Crispr/Cas-9-Geneditierungsbehandlung für Patienten mit Sichelzellenanämie ein. Die Behandlung zeigte in klinischen Studien starke Ergebnisse, wobei beeindruckende 94 % der behandelten Patienten die gewünschten Ergebnisse erzielten. Die FDA wird voraussichtlich noch in diesem Jahr über die Zulassung entscheiden. Weitere von Crispr abgeleitete Therapeutika für Typ-1-Diabetes und mehrere Krebsarten sind in der Entwicklung.

LABORARBEIT: Laut Oakes besteht eines der Ziele von Scribe darin, natürlich entdeckte Geneditoren in „Skalpelle“ für präzisere Arbeiten umzuwandeln.

Der 34-jährige Oakes arbeitet bereits an der nächsten Generation der Technologie. Sein Unternehmen verwendet für Crispr-Systeme einen anderen Satz von Proteinen namens „CasX“, die von Doudnas Forschungsgruppe entdeckt wurden. Scribe hat mit CasX eine Plattform namens „Crispr-by-design“ entwickelt, die es dem Unternehmen ermöglicht, mehrere Arten von Krankheiten zu bekämpfen. Sein Hauptaugenmerk liegt darauf, dass Gen-Editing-Therapien direkt an einen Patienten („in vivo“) verabreicht werden können, anstatt Zellen aus dem Körper zu entnehmen, die Gene zu bearbeiten und sie zurückzugeben. Beispielsweise umfasst die Vertex-Behandlung von Sichelzellenanämie die Entnahme von Stammzellen aus dem Knochenmark des Patienten, deren Bearbeitung und die Rückgabe an den Patienten nach einer Chemotherapie, um die nicht bearbeiteten Stammzellen zu eliminieren.

CasX-Proteine ​​bieten im Vergleich zu Cas9-Systemen viele Vorteile bei der Entwicklung von Medikamenten, sagt Dr. Joshua Modell, Assistenzprofessor an der Johns Hopkins School of Medicine, der Crispr-Systeme in der Natur erforscht. „Sie sind kleiner, was die Durchführung bestimmter Anwendungen erleichtert“, sagt Modell. Darüber hinaus sind CasX-Proteine ​​möglicherweise selektiver, was bedeutet, dass sie mit größerer Wahrscheinlichkeit nur den gewünschten Teil der DNA beeinflussen.

Auf dem Crispr-Startup-Markt herrscht reges Treiben. Laut Pitchbook sind seit 2019 etwa 3,3 Milliarden US-Dollar an Risikokapital in den Bereich geflossen. Diese Zahl berücksichtigt noch nicht einmal die über ein halbes Dutzend oder Hunderte von Crispr-Unternehmen, die in den letzten Jahren auf den öffentlichen Markt gegangen sind von Millionen, die von großen Pharmakonzernen fließen.

Ein großes Problem für Unternehmen in diesem Bereich ist nicht technischer, sondern rechtlicher Natur. Das Crispr/Cas9-System ist für viele dieser Therapien grundlegend, aber mehrere Forschungsgruppen, insbesondere die Gruppe von Jennifer Doudna an der UC Berkeley und eine andere Gruppe am Broad Institute am MIT und Harvard, beschrieben innerhalb kurzer Zeit Durchbrüche mit diesem System . Dies hat zu massiven, anhaltenden internationalen Streitigkeiten über geistiges Eigentum geführt, die in den Vereinigten Staaten und in Europa unterschiedlich gelöst wurden, was es für Unternehmen, die eine Lizenz für die Technologie anstreben, verwirrend machen kann, zu wissen, mit wem sie Verträge abschließen sollen. (Das Internet ist voll von Leitfäden, die ratlosen Biotech-Unternehmen helfen sollen.)

Trotz des relativ überfüllten Crispr-Marktplatzes hat Oakes' Scribe Anhänger. Zu seinen Investoren zählen große Risikokapitalfirmen wie Andreessen Horowitz, Avoro Ventures, OrbiMed und Menlo Ventures. Kazi Helal, ein Analyst bei Pitchbook, der den Biotech-Sektor abdeckt, stellt außerdem fest, dass Scribes neue Klasse von CasX-Proteinen das Unternehmen von den laufenden Rechtsstreitigkeiten rund um Cas9-Systeme fernhält, was es für Investitionen und Partnerschaften attraktiver macht. Doudna und Savage bleiben beide wissenschaftliche Berater des Unternehmens, das erfahrene Forscher aus beiden Laboren eingestellt hat.

„Die Gruppe, die Scribe aufgebaut hat, ist wirklich das Team der nächsten Generation aus dem Doudna Lab“, sagt Greg Yap, Partner bei Menlo Ventures. Er räumt ein, dass das Unternehmen noch einen langen Weg vor sich hat, bevor es Produkte auf den Markt bringt, sagt aber, dass seine Partnerschaften mit großen Pharmaunternehmen eine frühe Bestätigung des Versprechens der Technologie seien.

Oakes sagt, seine Doktorarbeit sei eine Synthese der Labore von Doudna und Savage gewesen. Er nutzte den biotechnologischen Schwerpunkt von Savages Labor und konzentrierte sich darauf, den Crispr-Prozess zu beschleunigen, der in Doudnas Labor auf die Genbearbeitung angewendet wird. In einem seiner Projekte ging es beispielsweise darum, ein chemisches „Schloss“ für Cas9 zu bauen, sodass es ohne den richtigen chemischen „Schlüssel“ nicht funktionieren konnte. Dieser Prozess nutzte einen speziellen Satz von Crispr-Werkzeugen, die in Doudnas Labor entwickelt worden waren, kombiniert mit einer Protein-Engineering-Technik, die in Savages Labor entwickelt wurde.

Nach seiner Promotion im Jahr 2017 erhielt Oakes ein Entrepreneurial Fellowship am Innovative Genomics Institute, ein Programm, mit dem die Organisation durch die Bereitstellung von Finanzmitteln, Mentoring und Geschäftsschulungen dazu beitrug, Laborentdeckungen zu einem reibungsloseren Übergang zur kommerziellen Anwendung zu verhelfen. Im Oktober 2018 gründeten Oakes, Savage und Doudna zusammen mit Brett Staahl, einem Forscher in Doudnas Labor, Scribe Therapeutics und sammelten kurz darauf eine Serie-A-Runde im Wert von 20 Millionen US-Dollar unter der Leitung von Andreessen Horowitz.

Das Unternehmen tauchte im Oktober 2020 aus der Tarnung auf und gab gleichzeitig bekannt, dass es mit Biogen eine Arzneimittelentwicklungsvereinbarung mit einer Vorauszahlung in Höhe von 15 Millionen US-Dollar und einem potenziellen Wert von bis zu 400 Millionen US-Dollar unterzeichnet habe, wenn bestimmte Entwicklungsmeilensteine ​​erreicht würden. Die Vereinbarung berechtigt Scribe außerdem zu Lizenzgebühren für jedes daraus resultierende zugelassene Medikament.

Wenige Tage nachdem Scribe aus der Tarnung aufgetaucht war, wurde Doudna mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet. Einige Monate später, im März 2021, nahm das Unternehmen eine 100-Millionen-Dollar-Serie-B-Runde unter der Leitung von Avoro Ventures auf, die das Unternehmen mit 300 Millionen Dollar bewertete. „Die Plattform von Scribe ist im Vergleich zu Cas9-Systemen ziemlich einzigartig“, sagt Avoro-Partner Behzad Aghazadeh, der nach Abschluss der Runde dem Vorstand von Scribe beitrat. Oakes, sagt er, „hat wirklich durchdacht und konstruiert, um die Herausforderungen, vor denen andere Gen-Editing-Unternehmen immer noch stehen, wirklich anzugehen.“

FERTIGUNGSSCHICHT: Auf dem Gelände der Büros von Scribe wurden einst Schiffe gebaut – heute sind dort Dutzende von Bioingenieuren ansässig.

In den letzten anderthalb Jahren hat Scribe eine Beschleunigung der Partnerschaften mit anderen Pharmaunternehmen erlebt. Die Zusammenarbeit mit Biogen wurde im Mai 2022 auf ein zweites potenzielles Medikament ausgeweitet. Im September schloss das Unternehmen einen Vertrag mit Sanofi ab, um an Zellen zu arbeiten, die zur Krebsbekämpfung eingesetzt werden könnten. Dieser Deal brachte dem Unternehmen eine Vorauszahlung in Höhe von 25 Millionen US-Dollar ein und hat einen potenziellen Wert von über 1 Milliarde US-Dollar zuzüglich Lizenzgebühren. Im Mai 2023 startete das Unternehmen eine Zusammenarbeit mit der Lilly-Tochter Prevail, um an geneditierenden Therapieansätzen für neurologische Erkrankungen zu arbeiten. Der Deal beinhaltet eine Vorauszahlung von 75 Millionen US-Dollar an Scribe, die potenziell einen Wert von bis zu 1,5 Milliarden US-Dollar hat, zuzüglich Lizenzgebühren.

Trotz der hohen Einnahmen, die das Unternehmen mit diesen Deals möglicherweise einnimmt, geht das Unternehmen bei seinen Partnerschaften wählerisch vor, sagt Geschäftsführerin Svetlana Lucas. „Ich habe Unternehmen gesehen, die eine Menge Partnerschaften eingegangen sind“, sagt sie. „Das sieht damals großartig aus, ist aber auf lange Sicht kaum umsetzbar.“ Sie sagt, das Risiko bestehe darin, den Fokus zu verlieren und die Ressourcen zu knapp zu machen, um mehrere Programme gleichzeitig auszuführen.

Letzte Woche gab Scribe bekannt, dass es einen zweiten Vertrag mit Sanofi abschließen werde. Dieses Mal werden die beiden Unternehmen an einem Heilmittel für die Sichelzellenanämie arbeiten, von der Millionen Menschen auf der ganzen Welt betroffen sind und die zu über 300.000 Todesfällen pro Jahr führt, für die es aber noch immer nur sehr wenige Behandlungsmöglichkeiten gibt. Der Deal ist mit einer Vorauszahlung von 40 Millionen US-Dollar verbunden und hat einen Wert von bis zu 1,2 Milliarden US-Dollar.

Im Gegensatz zu der Lösung, die von Crispr Therapeutics und Vertex entwickelt wurde, würde diese Therapie ähnlich funktionieren wie die von Pfizer und Moderna entwickelten Covid-Impfstoffe: Sanofi und Scribe werden ein CasX-Protein entwerfen und es dann in Messenger-RNA kodieren, die als Bedienungsanleitung dafür dient körpereigene Proteinproduktionssysteme. Diese Blaupausen werden in einem mikroskopisch kleinen Nanopartikel verpackt, das so konstruiert wurde, dass es das richtige Ziel trifft, indem es die gleichen Mechanismen nutzt, die das Immunsystem nutzt, um Viren aufzuspüren.

Laut Oakes lässt sich dieser Ansatz leichter skalieren, ohne dass es zu Produktionsengpässen kommt, die andere biologische Therapien beeinträchtigen können – sehen Sie, wie schnell die Covid-Impfstoffe ausgeweitet wurden. Das liegt zum Teil daran, dass die Nanopartikel viel einfacher herzustellen sind als andere Gentherapiemethoden, die oft auf dem Aufbau komplizierter Moleküle wie maßgeschneiderter Viren beruhen, um Medikamente an die richtige Stelle im Körper zu bringen.

Scribe hat eine zweite Plattform entwickelt, die sich auf die Verwendung von Crispr-Tools konzentriert, nicht um Gene zu bearbeiten, sondern um die Epigenetik zu kontrollieren – die Bedingungen, die darüber entscheiden, ob ein Gen aktiviert oder deaktiviert wird. Dies hätte das Potenzial, ein wertvolles Werkzeug zu sein, sagt Oakes, da es genetische Krankheiten behandeln könnte, ohne dauerhafte Veränderungen an der DNA vorzunehmen. Das bedeutet, dass bei auftretenden Problemen die Behandlung sogar rückgängig gemacht werden kann. „Grundsätzlich können wir Ihnen das One-and-Done geben und Sie bei Bedarf wieder reaktivieren“, erklärt er.

Eine epigenetische Plattform ist faszinierend, da die Wahrscheinlichkeit einer Schädigung der DNA geringer ist. „Die Risiken wären geringer“, sagt das Modell von Johns Hopkins. Er glaubt, dass dies bei genetischen Störungen nützlich sein könnte, bei denen der Körper beispielsweise einfach zu viel von etwas produziert. In diesem Fall möchten Sie das Gen nicht ausschneiden oder bearbeiten, sondern nur verlangsamen. Gleichzeitig bedeutet die geringere Größe der CasX-Proteine, dass es einfacher ist, weitere technische Funktionen hinzuzufügen und sie dennoch in ihre mikroskopisch kleinen Liefervehikel zu packen.

Das Potenzial der epigenetischen Plattform wird wahrscheinlich erst in einigen Jahren ausgeschöpft, und sowohl Oakes als auch sein Team sind sich der Tatsache bewusst, dass viele Unternehmen jedes Mal, wenn eine neue Biotechnologie auf den Markt kommt, nur dann aufgeben, ohne etwas zu bewirken. „Ich bin ein begeisterter Geschichtsstudent im Sinne von ‚Lasst uns aus den Fehlern lernen, die andere gemacht haben‘. Deshalb versuche ich hier vorsichtig zu sein“, sagt Oakes später und fügt hinzu: „Wir werden uns auf Bereiche konzentrieren, in denen hochentwickelte, branchenführende Systeme einen großen Unterschied machen werden.“

Seit der Veröffentlichung wurden dieser Geschichte kleinere Klarstellungen hinzugefügt.